【優(yōu)麥會(huì)訊】學(xué)術(shù)在線(xiàn) | 王芳博士深度訪(fǎng)談：特應(yīng)性皮炎瘙癢其背后分子機(jī)制的發(fā)現(xiàn)
2021-02-06
??? 特應(yīng)性皮炎(AD)是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，患者往往有劇烈瘙癢，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，面對(duì)AD瘙癢的治療，許多皮膚科醫(yī)生往往感到非常棘手。
??? 近日，美國(guó)圣路易斯華盛頓大學(xué)瘙癢和感覺(jué)疾病研究中心Brian Kim領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)首次揭示AD瘙癢突然加重背后的分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：原本應(yīng)該待在血液中的嗜堿性粒細(xì)胞，AD患者體內(nèi)卻浸潤(rùn)到皮膚內(nèi)，一旦受到外界過(guò)敏源的刺激，會(huì)改變性狀變得異常活躍，不僅能快速游動(dòng)，而且出乎意料地與感覺(jué)神經(jīng)末梢來(lái)個(gè)親密接觸，誘發(fā)急性劇烈瘙癢。
??? 相關(guān)研究成果2021年1月刊登在頂級(jí)期刊《細(xì)胞》上，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科臨床研究型醫(yī)生王芳是論文第一作者，王芳博士于2017年-2020年在Kim實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展博士后研究工作。
??? 優(yōu)麥醫(yī)生有幸請(qǐng)到王芳博士，就AD瘙癢其背后分子機(jī)制的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行深度訪(fǎng)談。
??? 近日，美國(guó)圣路易斯華盛頓大學(xué)瘙癢和感覺(jué)疾病研究中心Brian Kim領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)首次揭示AD瘙癢突然加重背后的分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：原本應(yīng)該待在血液中的嗜堿性粒細(xì)胞，AD患者體內(nèi)卻浸潤(rùn)到皮膚內(nèi)，一旦受到外界過(guò)敏源的刺激，會(huì)改變性狀變得異常活躍，不僅能快速游動(dòng)，而且出乎意料地與感覺(jué)神經(jīng)末梢來(lái)個(gè)親密接觸，誘發(fā)急性劇烈瘙癢。
??? 相關(guān)研究成果2021年1月刊登在頂級(jí)期刊《細(xì)胞》上，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科臨床研究型醫(yī)生王芳是論文第一作者，王芳博士于2017年-2020年在Kim實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展博士后研究工作。
??? 優(yōu)麥醫(yī)生有幸請(qǐng)到王芳博士，就AD瘙癢其背后分子機(jī)制的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行深度訪(fǎng)談。
??? 作者簡(jiǎn)介
??? 王芳
??? 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科，副主任醫(yī)師、博士生（學(xué)術(shù)型）導(dǎo)師。
??? 科研經(jīng)歷
??? 2017/10 – 2020/11，Washington University School of Medicine in St. Louis，皮膚科、瘙癢研究中心，博士后。
??? 學(xué)術(shù)任職
??? 2019/10-至今，廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)第四屆委員會(huì)委員。
??? 訪(fǎng)談對(duì)話(huà)
????Q
??? 請(qǐng)問(wèn)王芳博士，此次發(fā)表的有關(guān)瘙癢機(jī)制最新研究的契機(jī)？
??? 王芳博士：
??? 我在美國(guó)的導(dǎo)師Brian Kim教授和我都是皮膚科臨床醫(yī)生，我們發(fā)現(xiàn)有很多特應(yīng)性皮炎（AD）患者除了有慢性瘙癢（持續(xù)6周以上）的表現(xiàn)外，還經(jīng)常有瘙癢突然加劇的現(xiàn)象。比如，患者白天在門(mén)診的時(shí)候主訴瘙癢程度為輕度或中度，但是到了晚上，可能會(huì)因瘙癢劇烈難以忍受而打電話(huà)給我們。
??? 臨床醫(yī)生都知道，AD有一個(gè)Acute Flare的現(xiàn)象，即驟然發(fā)生，突然加劇。但是對(duì)于這種瘙癢突然加重的癥狀，至今都還未有一個(gè)明確的定義。針對(duì)患者的這些表現(xiàn)，我們覺(jué)得可以給它一個(gè)定義和量化，從這些現(xiàn)象出發(fā)，去做一些基礎(chǔ)研究。
??? Q
????研究同一疾病中瘙癢不同的存在形式和產(chǎn)生機(jī)制有著哪些意義？
??? 王芳博士：
??? 皮膚病最典型的主觀(guān)癥狀就是瘙癢，尤其是慢性瘙癢，對(duì)患者生活質(zhì)量的影響不亞于癌癥。我們現(xiàn)在對(duì)一個(gè)疾病的認(rèn)識(shí)，提倡的是精準(zhǔn)性，哪怕是一類(lèi)細(xì)胞也是有異質(zhì)性的，它們的功能和性質(zhì)是不是一樣呢？這是我們做基礎(chǔ)研究時(shí)經(jīng)常要問(wèn)的一個(gè)問(wèn)題，這也是要去做基礎(chǔ)研究的意義。
??? 當(dāng)我們?cè)倩氐脚R床面對(duì)一個(gè)疾病的時(shí)候，也要力求精準(zhǔn)。不同時(shí)期可能會(huì)有不同的發(fā)病機(jī)制，那么相應(yīng)的治療方案，也應(yīng)該有所不同。對(duì)于AD患者來(lái)說(shuō)，過(guò)敏原相關(guān)現(xiàn)象有沒(méi)有被解釋清楚？為什么抗IgE藥物治療效果參差不齊？這些都是在臨床診療過(guò)程中我們總結(jié)出來(lái)的一些問(wèn)題。這些問(wèn)題，歸根結(jié)底就是要探討?zhàn)W的不同形式和機(jī)制，以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的診斷，將患者不同時(shí)期的不同情況加以區(qū)別，以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。
??? Q
??? 為何AD患者會(huì)出現(xiàn)同一疾病不同瘙癢模式的現(xiàn)象？
??? 王芳博士：
??? 對(duì)于皮疹的一般表現(xiàn)，急性期有紅斑、滲出；慢性期可見(jiàn)皮膚增厚。AD也有不同的分期，其發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，經(jīng)典機(jī)制是由Ⅱ型炎癥反應(yīng)主導(dǎo)的。但是對(duì)于瘙癢，其發(fā)生機(jī)制更加復(fù)雜，因?yàn)轲W的發(fā)生至少涉及到三個(gè)系統(tǒng)，即皮膚-免疫-神經(jīng)。這也是為什么我們?cè)谧鲅芯康臅r(shí)候，需要非常的精細(xì)和專(zhuān)業(yè)，力求把每一種細(xì)胞，每一種分子都研究得透徹清楚。
??? 近20年來(lái)，瘙癢研究領(lǐng)域取得了巨大進(jìn)展，和皮膚疾病相關(guān)的研究包括2013年發(fā)現(xiàn)表皮衍生的細(xì)胞因子TSLP可以直接激活神經(jīng)元導(dǎo)致瘙癢；Th2型免疫細(xì)胞分泌的Ⅱ型炎癥因子IL-31是重要的致癢介質(zhì)；還有2017年，我所在美國(guó)實(shí)驗(yàn)室在Cell發(fā)表文章論證了經(jīng)典Ⅱ型炎癥因子IL-4和IL-13，也可以直接激活感覺(jué)神經(jīng)元，對(duì)慢性瘙癢起促進(jìn)作用。
??? 在此之前的研究都在關(guān)注慢性瘙癢，而我們新近的研究是把目標(biāo)集中在慢性瘙癢基礎(chǔ)之上的突發(fā)急性瘙癢，揭示了它由過(guò)敏原、IgE，以及下游的嗜堿性粒細(xì)胞、白三烯C4的參與。AD的發(fā)生比較復(fù)雜，可能在不同的時(shí)期，牽涉到不同的細(xì)胞和分子機(jī)制，而患者則會(huì)出現(xiàn)不同時(shí)期的瘙癢表現(xiàn)。
【慢性瘙癢 VS 瘙癢突然加重的機(jī)制比較】
??? Q
??? 皮膚疾病中這種現(xiàn)象是否具有共性？
??? 王芳博士：
??? 瘙癢是非常大的一個(gè)概念。對(duì)于皮膚科來(lái)說(shuō)，不是所有的皮膚疾病都會(huì)有瘙癢，比如有些銀屑病患者會(huì)有瘙癢，而有些患者則沒(méi)有，另外，一些內(nèi)科疾病如黃疸或腎功能不全的患者，也經(jīng)常會(huì)有皮膚瘙癢，這些都有值得研究的地方。現(xiàn)在也有許多醫(yī)藥研發(fā)部門(mén)正在研發(fā)一些從免疫角度抗瘙癢治療的藥物，也有一些抗炎藥物正在進(jìn)行治療瘙癢的臨床試驗(yàn)。
??? 瘙癢急性加重的現(xiàn)象在其他皮膚病也有發(fā)現(xiàn)，但是否像AD這么明顯？是否有其他瘙癢機(jī)制的參與？這就是非常有意思的問(wèn)題。就我目前的了解，這方面的研究并不是很多，這也可能是我們下一步需要去仔細(xì)研究的方向。
??? Q
??? 目前臨床治療AD的整體療效如何？最大的問(wèn)題是什么？
??? 王芳博士：
??? 目前許多國(guó)家如美國(guó)、日本、歐洲的國(guó)家，還有中國(guó)，都有自己的AD診療指南，在診斷標(biāo)準(zhǔn)方面，我們中國(guó)的許多學(xué)者和前輩都作出了巨大貢獻(xiàn)。
??? 對(duì)于治療，我們都知道AD是需要階梯治療的：根據(jù)不同的時(shí)期，不同的嚴(yán)重程度來(lái)進(jìn)行治療。現(xiàn)今科技的進(jìn)步更是推動(dòng)了治療的進(jìn)展，最典型的就是生物制劑，針對(duì)某一個(gè)具體的炎癥因子或某一炎癥通路進(jìn)行靶向治療。既往可能會(huì)使用潤(rùn)膚聯(lián)合局部外用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，或磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑等，而生物制劑的應(yīng)用，對(duì)于AD的治療起到革命性的作用，因?yàn)樗幬锏陌邢蛐愿鼜?qiáng)，副作用更少。
??? 但即使治療藥物有明顯的進(jìn)步，一些AD患者的治療效果卻沒(méi)有太大的改善。我覺(jué)得對(duì)于AD的治療，關(guān)鍵在于醫(yī)患的溝通，共同對(duì)疾病進(jìn)行慢病管理，醫(yī)生能夠做的就是對(duì)患者進(jìn)行指導(dǎo)與健康教育，而患者回家是需要做很多工作的。比如最簡(jiǎn)單的，潤(rùn)膚的基礎(chǔ)治療有沒(méi)有做好，過(guò)敏原暴露和癥狀發(fā)生之間的關(guān)系的日記有沒(méi)有做好等等。
??? 現(xiàn)在很多平臺(tái)和公眾號(hào)都在進(jìn)行科普工作，這就是非常好的途徑，能夠讓患者更清楚地認(rèn)識(shí)到疾病的危害性與防治的重要性，了解到慢性疾病需要醫(yī)患之間相互溝通和共同管理。只有雙方共同努力才能把這個(gè)病管理好，也才能達(dá)到更滿(mǎn)意的治療效果。
??? Q
??? 此次發(fā)現(xiàn)對(duì)于未來(lái)治療AD有什么樣的指導(dǎo)意義？
????王芳博士：
??? 對(duì)于未來(lái)的治療，可以用四個(gè)字來(lái)表達(dá)：未來(lái)可期。
??? AD的發(fā)病率在西方比在中國(guó)還要高，但中國(guó)近年來(lái)AD的發(fā)病率也呈逐年升高的趨勢(shì)，我國(guó)最新流行病學(xué)研究顯示7歲以下兒童的AD患病率接近13%，所以我們需要關(guān)注AD，需要解決患者的實(shí)際問(wèn)題。我們研究最大的指導(dǎo)意義可能在于，未來(lái)，可能會(huì)在疾病的不同時(shí)期關(guān)注不同的細(xì)胞靶點(diǎn)，研發(fā)靶向性強(qiáng)、副作用少的藥物，在細(xì)胞水平和分子水平治療疾病。
??? 我個(gè)人認(rèn)為，除了AD，對(duì)其他一些慢性特發(fā)性瘙癢疾病，是否都能夠進(jìn)行過(guò)敏原相關(guān)的檢查，讓患者平時(shí)記錄過(guò)敏原暴露日記，這樣可能對(duì)尋找病因方面有提示意義。我們中國(guó)很快會(huì)有自己的瘙癢診療指南與共識(shí)，我也非常期待有更多的專(zhuān)家分享他們對(duì)瘙癢性疾病的理解。
??? Q
??? 不同于以往對(duì)肥大細(xì)胞的關(guān)注，本次研究發(fā)現(xiàn)的嗜堿性粒細(xì)胞的作用對(duì)以后的研究方向有怎樣的指導(dǎo)意義？
??? 王芳博士：
??? 肥大細(xì)胞是瘙癢研究的經(jīng)典免疫細(xì)胞，它能釋放很多炎癥介質(zhì)，其中很多比如組胺都是致癢原。但是，抗組胺藥對(duì)AD的治療，甚至對(duì)很多瘙癢性疾病治療的效果并不是很好。這就提示，可能有其他的非組胺類(lèi)致癢通路，或非肥大細(xì)胞致癢機(jī)制參與。
??? 在許多皮膚疾病中，我們發(fā)現(xiàn)都有一定的嗜堿性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。嗜堿性粒細(xì)胞屬于固有免疫細(xì)胞，我們?cè)诖隧?xiàng)研究中也提到，它能被快速趨化，浸潤(rùn)到組織并改變組織的炎癥狀態(tài)。所以，在科研方面，有些時(shí)候我們除了關(guān)注一些經(jīng)典的細(xì)胞，我們還需要另辟蹊徑，從其他細(xì)胞或分子角度切入進(jìn)行研究。當(dāng)然，要實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化還需要一個(gè)過(guò)程，我自己也非常期待，有朝一日在不同的條件或不同的疾病狀態(tài)下，對(duì)這兩種不同的細(xì)胞進(jìn)行針對(duì)性的拮抗。
??? Q
??? 可否簡(jiǎn)要分享一下在美國(guó)圣路易斯華盛頓大學(xué)瘙癢和感覺(jué)疾病研究中心的研究生活與團(tuán)隊(duì)研究的幾個(gè)方向？
??? 王芳博士：
??? 研究所在的地方在美國(guó)圣路易斯華盛頓大學(xué)瘙癢和感覺(jué)疾病研究中心（Center for the Study of Itch and Sensory Disorders, Washington University School of Medicine, St. Louis），大家可能會(huì)以為它在首都，其實(shí)是在美國(guó)密蘇里州靠東部的地方，是一個(gè)環(huán)境優(yōu)美的小城市，學(xué)校周?chē)褪巧止珗@，安靜宜人，非常適合做研究。此學(xué)校的免疫系排名在全美名列前茅，具有深厚的免疫學(xué)積淀，去年一個(gè)關(guān)于HCV研究的諾貝爾獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)咂渲饕难芯抗ぷ骶褪窃诖藢W(xué)校做的。所以我到了學(xué)校后，心能夠很快地平靜下來(lái)，不會(huì)被其他的事情所干擾。
??? 我們實(shí)驗(yàn)室是一個(gè)非常年輕的實(shí)驗(yàn)室，我們的導(dǎo)師Brian Kim教授他本身是皮膚科醫(yī)生，但他對(duì)基礎(chǔ)研究非常感興趣，他接受過(guò)非常好的皮膚科疾病及免疫學(xué)基礎(chǔ)研究的訓(xùn)練，他曾經(jīng)的導(dǎo)師都是皮膚科和免疫學(xué)相關(guān)領(lǐng)域的泰斗，他繼承了這些學(xué)者勤勉努力的優(yōu)良品質(zhì)。在那里學(xué)習(xí)的時(shí)候，我們團(tuán)隊(duì)經(jīng)常會(huì)有思維的碰撞，彼此非常聊得來(lái)。我從Kim教授那里學(xué)到很多東西，除了如何踏實(shí)地做研究外，在一個(gè)團(tuán)隊(duì)中發(fā)揮我們每個(gè)人的價(jià)值也非常重要。說(shuō)到研究體會(huì)，我覺(jué)得還是要找一個(gè)比較符合自己研究方向和興趣的導(dǎo)師。
??? 隨著祖國(guó)綜合國(guó)力增強(qiáng)和科技實(shí)力提高，咱們國(guó)內(nèi)也涌現(xiàn)出許多出色的科學(xué)家和臨床醫(yī)生，回國(guó)后我更應(yīng)該積極向各位師長(zhǎng)請(qǐng)教和學(xué)習(xí)，爭(zhēng)取做出更好的本土研究！
??? 專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)
??? 韓建德主任
??? 特應(yīng)性皮炎是皮膚科最為常見(jiàn)的疾病，劇烈瘙癢又是此病最為折磨患者的臨床癥狀。對(duì)于如何解釋特應(yīng)性皮炎患者出現(xiàn)慢性瘙癢急性加重的問(wèn)題，王芳博士給我們作出了很好的解答，她的研究闡明了嗜堿性粒細(xì)胞和白三烯C4在瘙癢驟然加重中的重要性，這為下一步探討治療新方法提供了扎實(shí)的理論基礎(chǔ)。目前對(duì)于特應(yīng)性皮炎的治療，除了抗組胺藥、激素、免疫抑制劑等常規(guī)方法外，生物制劑的出現(xiàn)給很多患者帶來(lái)了福音。
??? 同樣，王芳博士的這一開(kāi)拓性的研究成果不但闡明了瘙癢發(fā)生的新機(jī)制，將來(lái)也有可能依據(jù)此機(jī)制開(kāi)發(fā)出止癢作用的生物制劑。王芳博士是我科的副主任醫(yī)師和博士生導(dǎo)師，她扎根于臨床，提煉出科學(xué)問(wèn)題，且在3年多的海外博士后工作期間，她從一名臨床醫(yī)生成功地過(guò)渡為研究型醫(yī)生，其中的苦和累，她從不抱怨，因?yàn)樗溃@些付出都是為了科學(xué)、為了更好地造福患者，這值得我們青年醫(yī)生們好好學(xué)習(xí)。現(xiàn)在我們無(wú)論是國(guó)家，還是醫(yī)院和科室等各層面都在鼓勵(lì)和支持醫(yī)生們?nèi)ピ鷮?shí)實(shí)地研究一些有臨床應(yīng)用價(jià)值的科學(xué)問(wèn)題，研究成果的臨床轉(zhuǎn)化是大勢(shì)所趨。我衷心地期待年輕皮膚科醫(yī)生能有越來(lái)越多的研究成果，能更好地為臨床服務(wù)！
??? 高興華院長(zhǎng)
??? 瘙癢是許多皮膚病的共同癥狀，發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)有的瘙癢控制措施尚未滿(mǎn)足眾多患者的需求。特應(yīng)性皮炎是瘙癢性皮膚病的典型代表，也是皮膚研究的焦點(diǎn)之一。在臨床工作中，我們經(jīng)常遇到特應(yīng)性皮炎患者瘙癢驟然加重的情況，卻難以找到原因。最近，王芳博士發(fā)表在《Cell》期刊的最新研究報(bào)道中，不僅科學(xué)的提出并量化了特應(yīng)性皮炎慢性瘙癢基礎(chǔ)上瘙癢突然加重的現(xiàn)象，還揭示了該現(xiàn)象下隱藏的細(xì)胞分子機(jī)制，其中涉及過(guò)敏原、IgE、嗜堿性粒細(xì)胞、白三烯C4等。該研究起源于常見(jiàn)的臨床現(xiàn)象，匯聚皮膚病學(xué)、免疫學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)三方面的理論和技術(shù)進(jìn)行機(jī)制研究，論證充分，是皮膚科領(lǐng)域優(yōu)秀研究的代表之作，可望為新型靶向藥物研發(fā)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。王芳博士作為我國(guó)皮膚科年輕的臨床醫(yī)生，懷著對(duì)科學(xué)的熱情，遠(yuǎn)赴美國(guó)求學(xué)，憑著堅(jiān)持不懈的努力，出色的完成了學(xué)習(xí)任務(wù)。
??? 如何實(shí)現(xiàn)從一個(gè)臨床醫(yī)生到科學(xué)家的轉(zhuǎn)變，在王芳博士身上得到很好的體現(xiàn)。目前，我國(guó)越來(lái)越多的醫(yī)學(xué)工作者承擔(dān)著一定的科研任務(wù)，王芳博士這種不斷學(xué)習(xí)和提高自我的做法值得大家學(xué)習(xí)。我相信，無(wú)論在國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，只要肯付出、肯鉆研、肯動(dòng)腦，就一定會(huì)有所收獲。我期待，在不久的將來(lái)，會(huì)有越來(lái)越多的中國(guó)臨床醫(yī)生在國(guó)際皮膚科臨床和科研舞臺(tái)上大放異彩！
??? 專(zhuān)家簡(jiǎn)介
??? 韓建德
??? 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院
??? 皮膚科主任
??? 二級(jí)主任醫(yī)師 / 三級(jí)教授 / 博士生導(dǎo)師
??? 學(xué)術(shù)任職
??? 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科分會(huì)常委
??? 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科分會(huì)感染性皮膚病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員
????中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)病理學(xué)組副組長(zhǎng)
??? 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科分會(huì)病理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員
??? 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)廣東省皮膚科醫(yī)師分會(huì)副主任委員
????中華醫(yī)學(xué)會(huì)廣東省皮膚病分會(huì)副主任委員
??? 中華皮膚科雜志通訊編委
??? 皮膚性病診療學(xué)雜志編委
??? 廣東省、廣州市保健專(zhuān)家
??? 高興華
??? 長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授
??? 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院副院長(zhǎng)
??? 國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科皮膚科主任
??? 免疫皮膚病診治技術(shù)國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心主任
??? 學(xué)術(shù)任職
??? 中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)候任主任委員
??? 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)候任會(huì)長(zhǎng)
??? 國(guó)際皮膚科學(xué)會(huì)、國(guó)際美容皮膚學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)
??? 負(fù)責(zé)開(kāi)張各類(lèi)科研課題十余項(xiàng)，發(fā)表學(xué)術(shù)文章300余篇，包括SCI論文200余篇，獲國(guó)內(nèi)專(zhuān)利14項(xiàng),國(guó)外專(zhuān)利4項(xiàng)，主編、副主編或參編教材或?qū)Ｖ?3部，包括主編、參編英文專(zhuān)著10部。獲中華醫(yī)學(xué)科技一等獎(jiǎng)1項(xiàng)、 遼寧省科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)2項(xiàng)，獲吳階平醫(yī)藥創(chuàng)新獎(jiǎng)、國(guó)際皮膚聯(lián)盟突出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)等榮譽(yù)獎(jiǎng)勵(lì)。
??? 2021 Jan 21;184(2):422-440.e17.
??? ?doi: 10.1016/j.cell.2020.12.033. Epub 2021 Jan 14.
??? SUMMARY
??? 摘要
????Itch is an evolutionarily conserved sensation that facilitates expulsion of pathogens and noxious stimuli from the skin. However, in organ failure, cancer, and chronic inflammatory disorders such as atopic dermatitis (AD), itch becomes chronic, intractable, and debilitating. In addition to chronic itch, patients often experience intense acute itch exacerbations.
??? 瘙癢是一種進(jìn)化保守的感覺(jué)，有助于驅(qū)除皮膚病原體和避免有害刺激。然而，在器官衰竭、癌癥和慢性炎癥性疾病如特應(yīng)性皮炎(AD)中，瘙癢具有慢性、頑固性的特點(diǎn)。除了慢性瘙癢，患者常有快速?gòu)?qiáng)烈的瘙癢發(fā)作。
??? Recent discoveries have unearthed the neuroimmune circuitry of itch, leading to the development of anti-itch treatments. However, mechanisms underlying acute itch exacerbations remain overlooked. Herein, we identify that a large proportion of patients with AD harbor allergen-specific immunoglobulin E (IgE) and exhibit a propensity for acute itch flares.
??? 最近研究揭露的瘙癢的神經(jīng)免疫通路推動(dòng)了止癢療法的發(fā)展，然而急性瘙癢發(fā)作的機(jī)制仍未明確。該研究發(fā)現(xiàn)很大比例的AD患者有過(guò)敏原-特異性免疫球蛋白E(IgE)并表現(xiàn)出急性瘙癢發(fā)作傾向。
??? In mice, while allergen-provoked acute itch is mediated by the mast cell-histamine axis in steady state, AD-associated inflammation renders this pathway dispensable. Instead, a previously unrecognized basophil-leukotriene (LT) axis emerges as critical for acute itch flares. By probing fundamental itch mechanisms, our study highlights a basophil-neuronal circuit that may underlie a variety of neuroimmune processes.
??? 小鼠中，非病理狀態(tài)下肥大細(xì)胞-組胺軸調(diào)控過(guò)敏原引起的急性瘙癢，然而該通路在AD相關(guān)炎癥中并非必要，研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)既往忽視的嗜堿性粒細(xì)胞-白三烯(LT)軸在急性瘙癢發(fā)作中至關(guān)重要。通過(guò)探索瘙癢的基本機(jī)制，該研究強(qiáng)調(diào)嗜堿性粒細(xì)胞-神經(jīng)元通路可能是多種神經(jīng)免疫過(guò)程的基礎(chǔ)。
INTRODUCTION
??? 引言
??? Itch (i.e., pruritus) is defined as an uncomfortable sensation on the skin that causes a desire to scratch. When acute, itch is a protective mechanism to rapidly expel noxious environmental stimuli. However, itch can become chronic and pathologic in nature, underlying a variety of medical conditions that range from inflammatory skin disorders to chronic kidney disease and cancer (Larson et al., 2019; Sommer et al., 2007).
??? 癢(即瘙癢)定義為皮膚的一種不舒服感覺(jué)，可導(dǎo)致抓癢欲望。因急性瘙癢可令生物體迅速祛除環(huán)境中的有害刺激而被認(rèn)為是一種保護(hù)機(jī)制。然而，慢性瘙癢卻常常是病理性的，是很多疾病如炎癥性皮膚病、慢性腎病和腫瘤性疾病的共同表現(xiàn)。(Larson等，2019;Sommer等，2007)。
Chronic itch is clinically defined in humans as itch that lasts for greater than 6 weeks (Kim et al., 2019; Sta¨ nder et al., 2017). Notably, chronic itch often persists for years due to the lack of effective therapeutics and can profoundly affect quality of life of patients (Alt?nok Ersoy and Akyar, 2019; Kini et al., 2011).
??? 臨床中慢性瘙癢定義為瘙癢持續(xù)6周以上(Kim等，2019;Stander，2017)。值得注意的是慢性瘙癢由于缺乏有效療法通常持續(xù)多年并可以深刻地影響病人生活質(zhì)量(Alt?nok Ersoy Akyar,2019;Kini等，2011)。
??? In recent years, the morbidity of chronic itch has been increasingly recognized and clinical trials now routinely measure itch as a key endpoint (Fishbane et al., 2020; Kim et al., 2020a, 2020b; Silverberg et al., 2020; Sta¨ nder et al., 2020).
??? 近年慢性瘙癢發(fā)病率被越來(lái)越多地認(rèn)可，臨床試驗(yàn)常規(guī)將瘙癢評(píng)估作為一個(gè)關(guān)鍵終點(diǎn)(Fishbane等，2020;Kim等，2020a, 2020b;Silverberg等，2020;Stander等，2020)。
??? However, current assessments quantify itch severity as an aggregate score over time (Erickson and Kim, 2019), despite the fact that patients with chronic itch often experience acute itch flares, i.e., rapid and intense exacerbations of itch (Fourzali et al., 2020; Langan et al., 2006). This results in studies failing to assess the dynamic nature of itch in chronic conditions.
??? 盡管慢性瘙癢患者常經(jīng)歷急性瘙癢發(fā)作(Fourzali等，2020;Langan等，2006)，但目前瘙癢臨床評(píng)估常使用一段時(shí)間內(nèi)的平均瘙癢評(píng)分，導(dǎo)致無(wú)法評(píng)估瘙癢在慢性病程中的動(dòng)態(tài)性質(zhì)(Erickson和Kim, 2019)。
??? 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院副院長(zhǎng)
??? 國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科皮膚科主任
??? 免疫皮膚病診治技術(shù)國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心主任
??? 學(xué)術(shù)任職
??? 中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)候任主任委員
??? 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)候任會(huì)長(zhǎng)
??? 國(guó)際皮膚科學(xué)會(huì)、國(guó)際美容皮膚學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)
??? 負(fù)責(zé)開(kāi)張各類(lèi)科研課題十余項(xiàng)，發(fā)表學(xué)術(shù)文章300余篇，包括SCI論文200余篇，獲國(guó)內(nèi)專(zhuān)利14項(xiàng),國(guó)外專(zhuān)利4項(xiàng)，主編、副主編或參編教材或?qū)Ｖ?3部，包括主編、參編英文專(zhuān)著10部。獲中華醫(yī)學(xué)科技一等獎(jiǎng)1項(xiàng)、 遼寧省科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)2項(xiàng)，獲吳階平醫(yī)藥創(chuàng)新獎(jiǎng)、國(guó)際皮膚聯(lián)盟突出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)等榮譽(yù)獎(jiǎng)勵(lì)。
??? 2021 Jan 21;184(2):422-440.e17.
??? ?doi: 10.1016/j.cell.2020.12.033. Epub 2021 Jan 14.
??? SUMMARY
??? 摘要
????Itch is an evolutionarily conserved sensation that facilitates expulsion of pathogens and noxious stimuli from the skin. However, in organ failure, cancer, and chronic inflammatory disorders such as atopic dermatitis (AD), itch becomes chronic, intractable, and debilitating. In addition to chronic itch, patients often experience intense acute itch exacerbations.
??? 瘙癢是一種進(jìn)化保守的感覺(jué)，有助于驅(qū)除皮膚病原體和避免有害刺激。然而，在器官衰竭、癌癥和慢性炎癥性疾病如特應(yīng)性皮炎(AD)中，瘙癢具有慢性、頑固性的特點(diǎn)。除了慢性瘙癢，患者常有快速?gòu)?qiáng)烈的瘙癢發(fā)作。
??? Recent discoveries have unearthed the neuroimmune circuitry of itch, leading to the development of anti-itch treatments. However, mechanisms underlying acute itch exacerbations remain overlooked. Herein, we identify that a large proportion of patients with AD harbor allergen-specific immunoglobulin E (IgE) and exhibit a propensity for acute itch flares.
??? 最近研究揭露的瘙癢的神經(jīng)免疫通路推動(dòng)了止癢療法的發(fā)展，然而急性瘙癢發(fā)作的機(jī)制仍未明確。該研究發(fā)現(xiàn)很大比例的AD患者有過(guò)敏原-特異性免疫球蛋白E(IgE)并表現(xiàn)出急性瘙癢發(fā)作傾向。
??? In mice, while allergen-provoked acute itch is mediated by the mast cell-histamine axis in steady state, AD-associated inflammation renders this pathway dispensable. Instead, a previously unrecognized basophil-leukotriene (LT) axis emerges as critical for acute itch flares. By probing fundamental itch mechanisms, our study highlights a basophil-neuronal circuit that may underlie a variety of neuroimmune processes.
??? 小鼠中，非病理狀態(tài)下肥大細(xì)胞-組胺軸調(diào)控過(guò)敏原引起的急性瘙癢，然而該通路在AD相關(guān)炎癥中并非必要，研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)既往忽視的嗜堿性粒細(xì)胞-白三烯(LT)軸在急性瘙癢發(fā)作中至關(guān)重要。通過(guò)探索瘙癢的基本機(jī)制，該研究強(qiáng)調(diào)嗜堿性粒細(xì)胞-神經(jīng)元通路可能是多種神經(jīng)免疫過(guò)程的基礎(chǔ)。
INTRODUCTION
??? 引言
??? Itch (i.e., pruritus) is defined as an uncomfortable sensation on the skin that causes a desire to scratch. When acute, itch is a protective mechanism to rapidly expel noxious environmental stimuli. However, itch can become chronic and pathologic in nature, underlying a variety of medical conditions that range from inflammatory skin disorders to chronic kidney disease and cancer (Larson et al., 2019; Sommer et al., 2007).
??? 癢(即瘙癢)定義為皮膚的一種不舒服感覺(jué)，可導(dǎo)致抓癢欲望。因急性瘙癢可令生物體迅速祛除環(huán)境中的有害刺激而被認(rèn)為是一種保護(hù)機(jī)制。然而，慢性瘙癢卻常常是病理性的，是很多疾病如炎癥性皮膚病、慢性腎病和腫瘤性疾病的共同表現(xiàn)。(Larson等，2019;Sommer等，2007)。
Chronic itch is clinically defined in humans as itch that lasts for greater than 6 weeks (Kim et al., 2019; Sta¨ nder et al., 2017). Notably, chronic itch often persists for years due to the lack of effective therapeutics and can profoundly affect quality of life of patients (Alt?nok Ersoy and Akyar, 2019; Kini et al., 2011).
??? 臨床中慢性瘙癢定義為瘙癢持續(xù)6周以上(Kim等，2019;Stander，2017)。值得注意的是慢性瘙癢由于缺乏有效療法通常持續(xù)多年并可以深刻地影響病人生活質(zhì)量(Alt?nok Ersoy Akyar,2019;Kini等，2011)。
??? In recent years, the morbidity of chronic itch has been increasingly recognized and clinical trials now routinely measure itch as a key endpoint (Fishbane et al., 2020; Kim et al., 2020a, 2020b; Silverberg et al., 2020; Sta¨ nder et al., 2020).
??? 近年慢性瘙癢發(fā)病率被越來(lái)越多地認(rèn)可，臨床試驗(yàn)常規(guī)將瘙癢評(píng)估作為一個(gè)關(guān)鍵終點(diǎn)(Fishbane等，2020;Kim等，2020a, 2020b;Silverberg等，2020;Stander等，2020)。
??? However, current assessments quantify itch severity as an aggregate score over time (Erickson and Kim, 2019), despite the fact that patients with chronic itch often experience acute itch flares, i.e., rapid and intense exacerbations of itch (Fourzali et al., 2020; Langan et al., 2006). This results in studies failing to assess the dynamic nature of itch in chronic conditions.
??? 盡管慢性瘙癢患者常經(jīng)歷急性瘙癢發(fā)作(Fourzali等，2020;Langan等，2006)，但目前瘙癢臨床評(píng)估常使用一段時(shí)間內(nèi)的平均瘙癢評(píng)分，導(dǎo)致無(wú)法評(píng)估瘙癢在慢性病程中的動(dòng)態(tài)性質(zhì)(Erickson和Kim, 2019)。
??? Although substantial progress has been made in the identification of itch-specific neural pathways (Cevikbas et al., 2014; Liu et al., 2009, 2016; Mishra and Hoon, 2013; Oetjen et al., 2017; Sun and Chen, 2007; Wilson et al., 2013), the neuroimmune mechanisms that modulate itch acuity remain poorly defined. Atopic dermatitis (AD) is a pruritic inflammatory skin disease with a chronic but relapsing course. Atopic dermatitis (AD) is a pruritic inflammatory skin disease with a chronic but relapsing course. Although chronic itch is a well-defined feature of AD, patients also report experiencing sudden itch flares, which remain poorly characterized (Chang et al., 2016; Fourzali et al., 2020; Wassmann-Otto et al., 2018).
??? 瘙癢特異性神經(jīng)通路識(shí)別已取得重大進(jìn)展(Cevikbas等，2014;Liu等，2009,2016;Mishra和Hoon, 2013;Oetjen等，2017;Sun和Chen，2007;Wilson等，2013年)，然而調(diào)節(jié)瘙癢敏感性的神經(jīng)免疫機(jī)制仍未明確。特應(yīng)性皮炎(AD)是一種慢性瘙癢性且易反復(fù)的炎癥性皮膚病。AD中慢性瘙癢為明確特征，有報(bào)道稱(chēng)可有急性瘙癢發(fā)作癥狀且缺乏特征(Chang等，2016;Fourzali等，2020;Wassmann-Otto等，2018)。
??? Recent advances in neuroimmunology have demonstrated that effector cytokines associated with AD such as interleukin-4 (IL4), IL-13, and IL-31 can directly stimulate sensory neurons to promote chronic itch (Cevikbas et al., 2014; Oetjen et al., 2017). Whether acute itch flares simply represent enhanced signaling of these known pathways or use other molecular circuits remains unknown.
??? 近期神經(jīng)免疫學(xué)進(jìn)展表明，AD相關(guān)效應(yīng)細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素4 (IL- 4)、IL-13和IL-31可直接刺激感覺(jué)神經(jīng)元促進(jìn)慢性瘙癢(Cevikbas等，2014;Oetjen等，2017)。急性瘙癢發(fā)作是這些已知通路信號(hào)增強(qiáng)還是利用其他分子通路，目前還不清楚。
??? Characterized by scaly, leaky, and oozing skin, patients with AD become epicutaneously sensitized to environmental allergens and thus harbor allergen-specific immunoglobulin E (IgE) (Spergel and Paller, 2003; Weidinger et al., 2018). Although the acquisition of allergen-specific IgE predisposes patients with AD to develop other atopic disorders such as asthma and food allergy (Brough et al., 2015; Celakovska? ′ et al., 2015; Flohr et al., 2014; Gustafsson et al., 2000), the role of IgE in AD pathogenesis has remained surprisingly elusive (Ogawa et al., 2016).
????以鱗屑和滲出皮膚為特征的AD患者對(duì)環(huán)境過(guò)敏原致敏從而表達(dá)過(guò)敏原-特異性免疫球蛋白E(IgE) (Spergel and Paller, 2003;Weidinger等，2018)，IgE易使AD患者發(fā)展為其他特應(yīng)性疾病，如哮喘和食物過(guò)敏(Brough等, 2015; Celakovska′等, 2015;Flohr等, 2014; Gustafsson等, 2000)。IgE在AD發(fā)病機(jī)制中作用仍然不清(Ogawa等，2016)，
??? Even in murine models of AD that are induced by model allergens, cutaneous inflammation occurs independently of IgE (Spergel et al., 1999). Furthermore, anti-IgE therapy has produced mixed results and has not advanced beyond phase 2 clinical trials in human AD, for which trial endpoints are primarily focused on skin inflammation and not itch (Deleanu and Nedelea, 2019; Heil et al., 2010). Nonetheless, several studies have demonstrated that patients with AD have seasonal variation of itch symptoms (Kim et al., 2017; Vocks et al., 2001) and exhibit enhanced itch following allergen exposure (Jaworek et al., 2020; Kra¨ mer et al., 2005; Werfel et al., 2015). Therefore, we hypothesized that IgE may represent a key mechanism that drives acute itch flares in response to allergens in the context of AD.
??? 在過(guò)敏原誘導(dǎo)的AD小鼠模型中，皮膚炎癥發(fā)生與IgE無(wú)關(guān)(Spergel等，1999)。此外抗IgE治療并未在AD患者2期臨床試驗(yàn)中取得進(jìn)展，該試驗(yàn)終點(diǎn)主要集中在皮膚炎癥而非瘙癢(Deleanu和Nedelea, 2019;Heil等，2010)。盡管如此一些研究表明AD患者瘙癢癥狀存在季節(jié)性變化(Kim等，2017;Vocks等，2001)，暴露于過(guò)敏原后瘙癢可加劇(Jaworek等，2020;Kra mer等，2005;Werfel等，2015)。因此我們提出科學(xué)假說(shuō)，在AD患者中，IgE可能在對(duì)過(guò)敏原反應(yīng)的急性瘙癢發(fā)作中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
??? Residing in close proximity to sensory nerve fibers at barrier surfaces (Egan et al., 1998; Letourneau et al., 1996; Stead et al., 1987; Undem et al., 1995), mast cells are poised to rapidly respond to a variety of stimuli to orchestrate a multitude of physiologic processes (Benoist and Mathis, 2002; Galli and Tsai, 2012; Gupta and Harvima, 2018; Marshall, 2004; Voehringer, 2013). The most well-studied mechanism of mast cell activation is IgE-mediated degranulation. Allergen recognition by IgE bound to the high-affinity receptor FcεRI results in IgE crosslinking and triggers the release of a variety of effector molecules such as histamine and serotonin (Benditt et al., 1955; Ishizaka et al., 1970). These mediators in turn can activate sensory neurons to provoke neuroinflammation and itch sensation (Wang et al., 2020).
??? 肥大細(xì)胞位于屏障表面感覺(jué)神經(jīng)纖維附近(Egan等，1998;Letourneau等，1996;Stead等，1987;Undem等, 1995)，隨時(shí)準(zhǔn)備響應(yīng)各種刺激做出快速反應(yīng)以協(xié)調(diào)多種生理過(guò)程(Benoist和Mathis, 2002;Galli 和Tsai, 2012;Gupta和harvey, 2018;Marshall,,2004;Voehringer, 2013)。研究最為透徹的肥大細(xì)胞激活機(jī)制是IgE介導(dǎo)的脫顆粒，與高親和力受體FcεRI結(jié)合的IgE識(shí)別過(guò)敏原導(dǎo)致IgE交聯(lián)進(jìn)而觸發(fā)多種效應(yīng)分子的釋放，如組胺和5-羥色胺(Benditt等，1955;Ishizaka等，1970)，上述介質(zhì)反過(guò)來(lái)可以激活感覺(jué)神經(jīng)元引發(fā)神經(jīng)炎癥和瘙癢感(Wang等，2020)。
??? Indeed, histamine was one of the first factors identified to elicit itch through its direct stimulation of sensory neurons (i.e., to act as a pruritogen), and it is now recognized as a canonical mediator of acute itch (Dale and Laidlaw, 1910; Weisshaar et al., 1997). However, antihistamines have demonstrated poor efficacy in most chronic itch disorders, including AD (He et al., 2018; Rajagopalan et al., 2017).
??? 事實(shí)上組胺是最早確認(rèn)可通過(guò)直接刺激感覺(jué)神經(jīng)元(作為瘙癢原)引起瘙癢的因素之一，現(xiàn)在認(rèn)為其在急性瘙癢中起到典型中介作用(Dale and Laidlaw, 1910;Weisshaar等，1997)，然而抗組胺藥在大多數(shù)慢性瘙癢疾病（包括AD）的療效不佳(He等，2018;Rajagopalan等，2017)。
In the current study, we examined clinical itch datasets from phase 3 clinical trials for moderate-to-severe AD and found that a large proportion of patients exhibit acute itch flares that would not be captured in traditional analyses. Furthermore, we identified that patients with allergen-specific IgE have a higher likelihood of exhibiting acute itch flares than those without allergen-specific IgE, provoking the hypothesis that allergen exposure is a factor that drives acute itch flares.
??? 目前研究中，通過(guò)對(duì)中重度AD的3期臨床試驗(yàn)的瘙癢數(shù)據(jù)庫(kù)檢查，發(fā)現(xiàn)很大比例的患者具有傳統(tǒng)分析無(wú)法捕捉的急性瘙癢發(fā)作癥狀。此外該研究發(fā)現(xiàn)有過(guò)敏原-特異性IgE患者較沒(méi)有患者急性瘙癢發(fā)作可能性更高，因而假設(shè)過(guò)敏原暴露是驅(qū)動(dòng)急性瘙癢發(fā)作的因素。
??? To investigate this, we generated a murine model of AD-like disease in which challenge with a model allergen elicits acute itch flares. Although dependent on IgE, acute itch flares surprisingly occurred independently of tissue-resident mast cells, but they were critically dependent on basophils. Strikingly, chemogenetic activation of basophils alone was sufficient to provoke itch-induced scratching behavior in mice. Intravital imaging further demonstrated basophil-sensory neuron interactions following cutaneous allergen exposure. Moreover, allergen-stimulated basophils exhibited enhanced production of leukotriene (LT) C4.
??? 為進(jìn)一步探究假設(shè)，建立AD小鼠模型并使用模型過(guò)敏原刺激引發(fā)急性瘙癢。令人驚訝的是盡管急性瘙癢發(fā)作依賴(lài)lgE,但并不依賴(lài)組織內(nèi)的肥大細(xì)胞而是嚴(yán)重依賴(lài)嗜堿性細(xì)胞，僅嗜堿性粒細(xì)胞的化學(xué)遺傳激活就足以使小鼠激發(fā)瘙癢誘導(dǎo)的搔抓行為。雙光子活體成像進(jìn)一步證實(shí)了皮膚過(guò)敏原暴露后嗜堿性細(xì)胞與感覺(jué)神經(jīng)元之間的相互作用。此外受過(guò)敏原刺激的嗜堿性粒細(xì)胞中白三烯(LT)C4生成增強(qiáng)。
??? The presence of cysteinyl LT receptor 2 (CysLTR2) on neurons, a receptor for LTC4, was critically required for acute itch flares in AD-associated inflammation. Collectively, our study unveils a form of acute itch flare that emerges in the context of chronic skin inflammation to activate a non-canonical basophil-neuronal circuit. Importantly, we highlight how itch manifests heterogeneously even within one disease.
??? 神經(jīng)元上的半胱氨酸白三烯受體2 (CysLTR2)是LTC4的受體，在AD相關(guān)炎癥中的急性瘙癢發(fā)作具有重要作用。總的來(lái)說(shuō)，該研究揭示了一種急性瘙癢爆發(fā)模式：在慢性皮膚炎癥中激活非典型的嗜堿性粒細(xì)胞-神經(jīng)元通路。重要的是該研究闡明并強(qiáng)調(diào)了瘙癢在一種疾病中表現(xiàn)出異質(zhì)性的機(jī)制。
??? Results
??? 結(jié)果
??? 1.Patients with AD exhibit acute itch flare patterns that are associated with allergen-specific IgE
??? AD患者表現(xiàn)出與過(guò)敏原-特異性IgE相關(guān)的急性瘙癢癥狀
??? 2.Acute itch flares are mast cell-independent in a murine model of AD-like disease
??? AD相關(guān)小鼠模型中急性瘙癢發(fā)作與肥大細(xì)胞無(wú)關(guān)
??? 3. Circulating basophils exhibit a distinct phenotype in ADassociated inflammation in mice and humans
??? 小鼠和人類(lèi)的AD相關(guān)炎癥中，循環(huán)嗜堿性粒細(xì)胞表現(xiàn)出一種獨(dú)特的表型
??? 4. Chemogenetic activation of basophils is sufficient to elicit itch
??? 嗜堿性細(xì)胞的化學(xué)遺傳性激活導(dǎo)致瘙癢
??? 5. Basophils are required for acute itch flares in ADassociated inflammation
??? 嗜堿性粒細(xì)胞是急性瘙癢發(fā)作的必要條件
??? 6. Acute itch flares require basophil-intrinsic LT pathways
??? 急性瘙癢發(fā)作需嗜堿性細(xì)胞-內(nèi)源性L(fǎng)T通路
?? ?7. Basophils interact with sensory neurons in the skin upon allergen challenge
??? 過(guò)敏原刺激下嗜堿性粒細(xì)胞與皮膚感覺(jué)神經(jīng)元相互作用
??? 8. The LTC4-CysLTR2 neuroimmune axis underlies acute itch flares
??? LTC4-CysLTR2神經(jīng)免疫軸是急性瘙癢發(fā)作的基礎(chǔ)
??? 瘙癢特異性神經(jīng)通路識(shí)別已取得重大進(jìn)展(Cevikbas等，2014;Liu等，2009,2016;Mishra和Hoon, 2013;Oetjen等，2017;Sun和Chen，2007;Wilson等，2013年)，然而調(diào)節(jié)瘙癢敏感性的神經(jīng)免疫機(jī)制仍未明確。特應(yīng)性皮炎(AD)是一種慢性瘙癢性且易反復(fù)的炎癥性皮膚病。AD中慢性瘙癢為明確特征，有報(bào)道稱(chēng)可有急性瘙癢發(fā)作癥狀且缺乏特征(Chang等，2016;Fourzali等，2020;Wassmann-Otto等，2018)。
??? Recent advances in neuroimmunology have demonstrated that effector cytokines associated with AD such as interleukin-4 (IL4), IL-13, and IL-31 can directly stimulate sensory neurons to promote chronic itch (Cevikbas et al., 2014; Oetjen et al., 2017). Whether acute itch flares simply represent enhanced signaling of these known pathways or use other molecular circuits remains unknown.
??? 近期神經(jīng)免疫學(xué)進(jìn)展表明，AD相關(guān)效應(yīng)細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素4 (IL- 4)、IL-13和IL-31可直接刺激感覺(jué)神經(jīng)元促進(jìn)慢性瘙癢(Cevikbas等，2014;Oetjen等，2017)。急性瘙癢發(fā)作是這些已知通路信號(hào)增強(qiáng)還是利用其他分子通路，目前還不清楚。
??? Characterized by scaly, leaky, and oozing skin, patients with AD become epicutaneously sensitized to environmental allergens and thus harbor allergen-specific immunoglobulin E (IgE) (Spergel and Paller, 2003; Weidinger et al., 2018). Although the acquisition of allergen-specific IgE predisposes patients with AD to develop other atopic disorders such as asthma and food allergy (Brough et al., 2015; Celakovska? ′ et al., 2015; Flohr et al., 2014; Gustafsson et al., 2000), the role of IgE in AD pathogenesis has remained surprisingly elusive (Ogawa et al., 2016).
????以鱗屑和滲出皮膚為特征的AD患者對(duì)環(huán)境過(guò)敏原致敏從而表達(dá)過(guò)敏原-特異性免疫球蛋白E(IgE) (Spergel and Paller, 2003;Weidinger等，2018)，IgE易使AD患者發(fā)展為其他特應(yīng)性疾病，如哮喘和食物過(guò)敏(Brough等, 2015; Celakovska′等, 2015;Flohr等, 2014; Gustafsson等, 2000)。IgE在AD發(fā)病機(jī)制中作用仍然不清(Ogawa等，2016)，
??? Even in murine models of AD that are induced by model allergens, cutaneous inflammation occurs independently of IgE (Spergel et al., 1999). Furthermore, anti-IgE therapy has produced mixed results and has not advanced beyond phase 2 clinical trials in human AD, for which trial endpoints are primarily focused on skin inflammation and not itch (Deleanu and Nedelea, 2019; Heil et al., 2010). Nonetheless, several studies have demonstrated that patients with AD have seasonal variation of itch symptoms (Kim et al., 2017; Vocks et al., 2001) and exhibit enhanced itch following allergen exposure (Jaworek et al., 2020; Kra¨ mer et al., 2005; Werfel et al., 2015). Therefore, we hypothesized that IgE may represent a key mechanism that drives acute itch flares in response to allergens in the context of AD.
??? 在過(guò)敏原誘導(dǎo)的AD小鼠模型中，皮膚炎癥發(fā)生與IgE無(wú)關(guān)(Spergel等，1999)。此外抗IgE治療并未在AD患者2期臨床試驗(yàn)中取得進(jìn)展，該試驗(yàn)終點(diǎn)主要集中在皮膚炎癥而非瘙癢(Deleanu和Nedelea, 2019;Heil等，2010)。盡管如此一些研究表明AD患者瘙癢癥狀存在季節(jié)性變化(Kim等，2017;Vocks等，2001)，暴露于過(guò)敏原后瘙癢可加劇(Jaworek等，2020;Kra mer等，2005;Werfel等，2015)。因此我們提出科學(xué)假說(shuō)，在AD患者中，IgE可能在對(duì)過(guò)敏原反應(yīng)的急性瘙癢發(fā)作中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
??? Residing in close proximity to sensory nerve fibers at barrier surfaces (Egan et al., 1998; Letourneau et al., 1996; Stead et al., 1987; Undem et al., 1995), mast cells are poised to rapidly respond to a variety of stimuli to orchestrate a multitude of physiologic processes (Benoist and Mathis, 2002; Galli and Tsai, 2012; Gupta and Harvima, 2018; Marshall, 2004; Voehringer, 2013). The most well-studied mechanism of mast cell activation is IgE-mediated degranulation. Allergen recognition by IgE bound to the high-affinity receptor FcεRI results in IgE crosslinking and triggers the release of a variety of effector molecules such as histamine and serotonin (Benditt et al., 1955; Ishizaka et al., 1970). These mediators in turn can activate sensory neurons to provoke neuroinflammation and itch sensation (Wang et al., 2020).
??? 肥大細(xì)胞位于屏障表面感覺(jué)神經(jīng)纖維附近(Egan等，1998;Letourneau等，1996;Stead等，1987;Undem等, 1995)，隨時(shí)準(zhǔn)備響應(yīng)各種刺激做出快速反應(yīng)以協(xié)調(diào)多種生理過(guò)程(Benoist和Mathis, 2002;Galli 和Tsai, 2012;Gupta和harvey, 2018;Marshall,,2004;Voehringer, 2013)。研究最為透徹的肥大細(xì)胞激活機(jī)制是IgE介導(dǎo)的脫顆粒，與高親和力受體FcεRI結(jié)合的IgE識(shí)別過(guò)敏原導(dǎo)致IgE交聯(lián)進(jìn)而觸發(fā)多種效應(yīng)分子的釋放，如組胺和5-羥色胺(Benditt等，1955;Ishizaka等，1970)，上述介質(zhì)反過(guò)來(lái)可以激活感覺(jué)神經(jīng)元引發(fā)神經(jīng)炎癥和瘙癢感(Wang等，2020)。
??? Indeed, histamine was one of the first factors identified to elicit itch through its direct stimulation of sensory neurons (i.e., to act as a pruritogen), and it is now recognized as a canonical mediator of acute itch (Dale and Laidlaw, 1910; Weisshaar et al., 1997). However, antihistamines have demonstrated poor efficacy in most chronic itch disorders, including AD (He et al., 2018; Rajagopalan et al., 2017).
??? 事實(shí)上組胺是最早確認(rèn)可通過(guò)直接刺激感覺(jué)神經(jīng)元(作為瘙癢原)引起瘙癢的因素之一，現(xiàn)在認(rèn)為其在急性瘙癢中起到典型中介作用(Dale and Laidlaw, 1910;Weisshaar等，1997)，然而抗組胺藥在大多數(shù)慢性瘙癢疾病（包括AD）的療效不佳(He等，2018;Rajagopalan等，2017)。
In the current study, we examined clinical itch datasets from phase 3 clinical trials for moderate-to-severe AD and found that a large proportion of patients exhibit acute itch flares that would not be captured in traditional analyses. Furthermore, we identified that patients with allergen-specific IgE have a higher likelihood of exhibiting acute itch flares than those without allergen-specific IgE, provoking the hypothesis that allergen exposure is a factor that drives acute itch flares.
??? 目前研究中，通過(guò)對(duì)中重度AD的3期臨床試驗(yàn)的瘙癢數(shù)據(jù)庫(kù)檢查，發(fā)現(xiàn)很大比例的患者具有傳統(tǒng)分析無(wú)法捕捉的急性瘙癢發(fā)作癥狀。此外該研究發(fā)現(xiàn)有過(guò)敏原-特異性IgE患者較沒(méi)有患者急性瘙癢發(fā)作可能性更高，因而假設(shè)過(guò)敏原暴露是驅(qū)動(dòng)急性瘙癢發(fā)作的因素。
??? To investigate this, we generated a murine model of AD-like disease in which challenge with a model allergen elicits acute itch flares. Although dependent on IgE, acute itch flares surprisingly occurred independently of tissue-resident mast cells, but they were critically dependent on basophils. Strikingly, chemogenetic activation of basophils alone was sufficient to provoke itch-induced scratching behavior in mice. Intravital imaging further demonstrated basophil-sensory neuron interactions following cutaneous allergen exposure. Moreover, allergen-stimulated basophils exhibited enhanced production of leukotriene (LT) C4.
??? 為進(jìn)一步探究假設(shè)，建立AD小鼠模型并使用模型過(guò)敏原刺激引發(fā)急性瘙癢。令人驚訝的是盡管急性瘙癢發(fā)作依賴(lài)lgE,但并不依賴(lài)組織內(nèi)的肥大細(xì)胞而是嚴(yán)重依賴(lài)嗜堿性細(xì)胞，僅嗜堿性粒細(xì)胞的化學(xué)遺傳激活就足以使小鼠激發(fā)瘙癢誘導(dǎo)的搔抓行為。雙光子活體成像進(jìn)一步證實(shí)了皮膚過(guò)敏原暴露后嗜堿性細(xì)胞與感覺(jué)神經(jīng)元之間的相互作用。此外受過(guò)敏原刺激的嗜堿性粒細(xì)胞中白三烯(LT)C4生成增強(qiáng)。
??? The presence of cysteinyl LT receptor 2 (CysLTR2) on neurons, a receptor for LTC4, was critically required for acute itch flares in AD-associated inflammation. Collectively, our study unveils a form of acute itch flare that emerges in the context of chronic skin inflammation to activate a non-canonical basophil-neuronal circuit. Importantly, we highlight how itch manifests heterogeneously even within one disease.
??? 神經(jīng)元上的半胱氨酸白三烯受體2 (CysLTR2)是LTC4的受體，在AD相關(guān)炎癥中的急性瘙癢發(fā)作具有重要作用。總的來(lái)說(shuō)，該研究揭示了一種急性瘙癢爆發(fā)模式：在慢性皮膚炎癥中激活非典型的嗜堿性粒細(xì)胞-神經(jīng)元通路。重要的是該研究闡明并強(qiáng)調(diào)了瘙癢在一種疾病中表現(xiàn)出異質(zhì)性的機(jī)制。
??? Results
??? 結(jié)果
??? 1.Patients with AD exhibit acute itch flare patterns that are associated with allergen-specific IgE
??? AD患者表現(xiàn)出與過(guò)敏原-特異性IgE相關(guān)的急性瘙癢癥狀
??? 2.Acute itch flares are mast cell-independent in a murine model of AD-like disease
??? AD相關(guān)小鼠模型中急性瘙癢發(fā)作與肥大細(xì)胞無(wú)關(guān)
??? 3. Circulating basophils exhibit a distinct phenotype in ADassociated inflammation in mice and humans
??? 小鼠和人類(lèi)的AD相關(guān)炎癥中，循環(huán)嗜堿性粒細(xì)胞表現(xiàn)出一種獨(dú)特的表型
??? 4. Chemogenetic activation of basophils is sufficient to elicit itch
??? 嗜堿性細(xì)胞的化學(xué)遺傳性激活導(dǎo)致瘙癢
??? 5. Basophils are required for acute itch flares in ADassociated inflammation
??? 嗜堿性粒細(xì)胞是急性瘙癢發(fā)作的必要條件
??? 6. Acute itch flares require basophil-intrinsic LT pathways
??? 急性瘙癢發(fā)作需嗜堿性細(xì)胞-內(nèi)源性L(fǎng)T通路
?? ?7. Basophils interact with sensory neurons in the skin upon allergen challenge
??? 過(guò)敏原刺激下嗜堿性粒細(xì)胞與皮膚感覺(jué)神經(jīng)元相互作用
??? 8. The LTC4-CysLTR2 neuroimmune axis underlies acute itch flares
??? LTC4-CysLTR2神經(jīng)免疫軸是急性瘙癢發(fā)作的基礎(chǔ)
